В статье предложена концепция разработки и внедрения в клиническую практику технологий персонализированной медицины и, прежде всего, геномных, а также других «омиксных» технологий. Это этапы от выбора проблемы, которая решается с помощью персонализации ведения пациентов на основе геномных исследований, до формирования модели внедрения технологий персонализированной медицину в клиническую практику. Представлена роль медицинских организаций Минздрава и научных учреждений РАН на всех предложенных этапах.

При применении антипсихотических лекарственных средств (ЛС) как первого, так и последующего поколений достаточно часто развиваются нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые могут снижать приверженность больных лечению, качество их жизни. Одними из наиболее серьезных НЛР, возникающих в период применения антипсихотических расстройств у пациентов, являются экстрапирамидные нарушения (острая дистония, дискинезия), злокачественный нейролептический синдром и поздняя дискинезия. За год терапии с применением антипсихотических ЛС 1-го поколения признаки поздней дискинезии появляются у 3–5% пациентов, а у пожилых пациентов этот показатель в 5 раз выше.

Достижением последних лет в медицине является применение фармакогенетического подхода для прогнозирования индивидуальной реакции пациента на прием ЛС. В основе фармакогенетического подхода к назначению ЛС лежит изучение влияния полиморфизма генов, кодирующих синтез изоферментов биотрансформации и транспорта ксенобиотиков, а также синтез элементов, ответственных за фармакодинамический компонент.

В данной статье мы попытаемся охарактеризовать основные НЛР, возникающие при применении антипсихотических ЛС, а также рассмотреть фармакогенетические аспекты их возникновения с целью обобщения имеющейся на сегодняшний день актуальной информации.

Несмотря на бурное развитие фармацевтической индустрии, лечение многих заболеваний, таких как диабет, рак, нейрологические болезни, остается еще малоэффективным. В то же время инновационные методы с использованием генной и клеточной терапии были в последнее время разработаны в академических учреждениях и в ближайшее время могут быть выведены на рынок. Настоящий обзор посвящен генетическому репрограммированию соматических клеток и использованию этой технологии для разработки новых лекарственных средств. Также описываются последние достижения в области редактирования генома и применения клеточных и генных технологий для лечения наследственных заболеваний эндокринной системы.

Введение. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин – отечественный транквилизатор, широко применяемый в психиатрии, неврологии, наркологии и общей медицине. В частности, данный препарат используется при купировании синдрома отмены алкоголя (СОА). Изофермент CYP2C19 участвует в метаболизме многих бензодиазепинов, поэтому его ген может быть включен в фармакогенетическое исследование бромдигидрохлорфенилбензодиазепина. Ранее не проводились исследования роли полиморфизмов гена CYP2C19 как биомаркеров безопасности данного препарата.

Методы. В исследование были включены 102 пациента мужского пола с диагнозом неосложненного СОА (F10.30 по МКБ-10). Динамическое наблюдение длилось 6 сут, в течение которых пациенты принимали бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам). Часть пациентов (n=38) принимали дополнительно паглюферал (комбинированный препарат, содержит фенобарбитал, кофеин-бензоат натрия, папаверин, бромурал) и/или карбамазепин. От каждого пациента было получено 5 мл венозной крови для генотипирования: с применением полимеразной цепной реакции в реальном времени определялось носительство полиморфных вариантов гена CYP2C19*2 (rs4244285), *3 (rs4986893) и *17 (rs12248560). Безопасность терапии оценивалась при помощи Шкалы оценки нежелательных эффектов – UKU Side Effects Rating Scale. Анализ данных проводился в программном пакете SPPS Statistics 21.0.

Результаты. У носителей CYP2C19*2 GA+AA по сравнению с гомозиготами GG значимо чаще наблюдались такие нежелательные побочные реакции (НПР), как «полиурия/полидипсия» средней степени выраженности (33,3% vs 9%, p=0,016) и «сердцебиение/тахикардия» (16,7% vs 3,8%, p=0,018). Наблюдаемая ассоциация «Полиурии/полидипсии» с генотипами CYP2C19*2 GA+AA сохранялась в подгруппе «Комбинированная фармакотерапия» (37,5% vs 0%, p=0,006). Полиморфизм CYP2C19*17 на уровне слабого тренда ассоциировался с меньшей частотой НПР «полиурия/полидипсия» среди пациентов, принимавших бромдигидрохлорфенилбензодиазепин в виде монотерапии - носители аллели T отмечали НПР в 16,9% случаев, тогда как гомозиготы CC - в 24,2% (p=0,067).

Выводы. Обнаружены значимые ассоциации полиморфизма CYP2C19*2 с отдельными НПР при приеме бромдигидрохлорфенилбензодиазепина в составе терапии СОА. Не отмечено значимой роли CYP2C19*17 в прогнозировании риска развития НПР бромдигидрохлорфенилбензодиазепина. Ген CYP2C19 является значимым предиктором безопасности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и нуждается в дальнейшем изучении.

Тамоксифен, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (ER), в настоящее время применяется для лечения ER(+) рака молочной железы, снижая риск прогрессирования и рецидива болезни. Однако наблюдаются значительные различия в индивидуальном ответе на лечение, что заставляет искать способы и средства персонализированного подбора терапии этим препаратом. Тамоксифен метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450. В результате образуются два наиболее активных метаболита тамоксифена: эндоксифен и 4-гидрокси-тамоксифен, от концентрации которых во многом зависит эффективность лечения. Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты метаболизма тамоксифена, могут непосредственно оказывать влияние на фармакокинетику и фармакодинамику этого препарата, а поэтому фармакогенетический подход способен стать основой для персонализированной терапии рака молочной железы. В этом систематическом обзоре мы проанализируем информацию, которая имеется на данный момент о потенциале определения CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2B6 для прогнозирования индивидуального ответа на лечение тамоксифеном.

Термин «неонатальный сахарный диабет» (НСД) объединяет группу гетерогенных по этиопатогенезу и клинической картине заболеваний, сопровождающихся стойкой (более 2 нед) гипергликемией у детей первых 6 мес жизни. Большинство случаев НСД связано с мутациями в генах АТФ-зависимых калиевых каналов, а также с мутациями в гене INS. Генетическая диагностика НСД не только позволяет прогнозировать течение заболевания, но и является важнейшей основой для персонализированного подхода к терапии таких пациентов, что, в конечном итоге, определяет успешную компенсацию СД с уменьшением риска развития инвалидизирующих осложнений.

В настоящей статье приведены результаты генетического обследования 70 пациентов с НСД, обобщен опыт использования производных сульфонилмочевины (ПС) у пациентов с мутациями в генах KCNJ11 и АВCС8 за период с 2009 по 2016 гг. Показана корреляция между типом мутации, течением заболевания и чувствительностью пациентов к ПС.

Цель. Продемонстрировать принципы персонализированной терапии сахарного диабета на примере наиболее частых подтипов MODY (1-3), выявленных с помощью NGS.

Материалы и методы. В исследование включены 312 пациентов в возрасте от 3 мес до 25 лет (162 мальчика, 150 девочек) с подозрением на MODY. Для молекулярно-генетического исследования использована технология NGS. Применялась авторская панель праймеров (Custom DNA Panel) для мультиплексной ПЦР и секвенирования с использованием технологии IonAmpliseq™. Авторская панель «Сахарный диабет» включала 28 генов (13 генов-кандидатов MODY и другие гены, ассоциированные с сахарным диабетом). Не описанные ранее несинонимичные мутации считались «возможно патогенными» при частоте минорного аллеля <0,1% и «патогенной» оценке по базе данных ANNOVAR.

Результаты. Выделена группа пациентов с мутациями в наиболее частых генах-кандидатах (GCK; HNF1A; HNF4A): в гене GCK выявлено 99 мутаций у 129 пробандов (61,1%) и 77 родственников, в HNF1A – 20 мутаций у 19 (9,0%) пробандов и 14 родственников, в HNF4A – 8 мутаций у 9 (4,3%) пробандов и 3 родственников. Проанализирован характер углеводных нарушений, проведена модификация терапии с учетом генотипа и оценена ее эффективность.

Выводы. Молекулярно-генетическое подтверждение моногенной природы нарушений углеводного обмена служит основой персонализированной терапии сахарного диабета.